ريسفيراترول (Resveratrol) (RSV): مضاد أكسدة قوي قد يفيد الصحة العقلية

ما هو ريسفيراترول (RSV)؟

ما هو ريسفيراترول (RSV)؟ ريسفيراترول (RSV) عبارة عن مادة البوليفينول التي تنتج بشكل طبيعي والتي تعمل بمثابة هرمون الاستروجين النباتي. يوجد في التوت والمكسرات والعنب ومصادر ومصادر نباتية أخرى تستخدم على نطاق واسع في الطب الآسيوي. تشير مجمل الدراسات والبحوث ونتائج التجارب التي أُجريت على الحيوانات والبشر إلى أن ريسفيراترول (RSV) قد يكون له آثار مفيدة على مجموعة متنوعة من الاضطرابات الطبية والنفسية التي يتم علاجها بواسطة تأثيرات مضادات الالتهابات و مضادات الأكسدة إلا أن النتائج التي توصلت إليها معظم التجارب الإكلينيكية البشرية محدودة بسبب عيوب تصاميم الدراسات وصغر أحجام العينات. ونظرًا لأن ريسفيراترول (RSV) قد يؤدي إلى تغييرات مماثلة في التعبير الجيني الناجم عن تقييد السعرات الحرارية، يتم التحقيق في آثاره المحتملة على إطالة عمر، ولكن النتائج التي توصلت إليها الدراسات الرئيسية غير البشرية غير متناسقة. 

ما هي كيفية عمل ريسفيراترول (RSV)؟

الآثار المفيدة التي ينتجها ريسفيراترول (RSV) على الحالة المزاجية والقلق والوظائف المعرفية يمكن الاستفادة منها عبر مجموعة متنوعة من الآليات. تشير مجمل الدراسات والبحوث أن ريسفيراترول (RSV) له تأثيرات وقائية ضد الأمراض التنكسية العصبية وقد يبطئ معدل تطور الأعراض الإدراكية. تشير نتائج الدراسات التي أُجريت على الحيوانات إلى أن ريسفيراترول (RSV) قد يكون له آثار عصبية عازلة ضد مرض باركنسون ومرض هنتنغتون والتصلب المتعدد ومرض الزهايمر وأمراض التنكس العصبي الأخرى. تشير النتائج التي توصلت إليها الدراسات التي أُجريت على الأجسام الحية إلى أن تأثيرات ريسفيراترول (RSV) المضادة للاكتئاب والقلق يتم التوسط فيها عن طريق تثبيط الفسفوديستراز 4. ذكرت دراسة نُشرت مؤخرًا أن ريسفيراترول (RSV) يمنع ويعكس الأكسدة المؤذية للبروتينات والدهون في العديد من مناطق المخ في نموذج هوس (جنون) حيواني. يمكن التوسط في التأثيرات المفيدة التي ينتجها ريسفيراترول (RSV) على مرض الزهايمر من خلال دوره في الحد من خطر الإصابة بمتلازمة التمثيل الغذائي مما يؤدي إلى انخفاض الالتهاب في الجسم والدماغ، وتوسع الأوعية الدموية الشريانية الدماغية، والتأثيرات العصبية المباشرة على مناطق المخ في القشرة الإنسية والغدة النخامية. وأخيرًا، ينتج ريسفيراترول (RSV) تغييرات جينية في الحمض النووي، مما يقلل من خطر الإصابة بأنواع مختلفة من الأمراض المزمنة.

كيف يمكن أن يقوم ريسفيراترول (RSV) بإفادة الوظيفة الإدراكية؟

مجمل نتائج التجارب التي تمت على الحيوانات، بالإضافة إلى عدد قليل من التجارب الإكلينيكية البشرية، أدت إلى زيادة الاهتمام بـ ريسفيراترول (RSV) من حيث تعزيز الوظيفة الإدراكية لدى البالغين الأصحاء وكعلاج محتمل لمرض الزهايمر وغيره من الاضطرابات العصبية التنكسية.

حتى الآن لا تتناسق نتائج الدراسات حول الآثار المعرفية لريسفيراترول (RSV) وغيره من الاستروجينات النباتية لدى الأفراد الأصحاء، مما قد يعكس الاختلافات في الجرعة ومدة الدراسة والاختبارات المستخدمة لتقييم الوظيفة الإدراكية. شهد الرجال الأصحاء الذين تلقوا العلاج على المدى القصير باستخدام ريسفيراترول (RSV) (250 إلى 500 ملغ) زيادات تعتمد على الجرعة في تدفق الدم في المخ ولكن لم تؤدي إلى تحسينات في الوظيفة الإدراكية. في دراسة استمرت لمدة 4 أسابيع، أبلغ البالغين الأصحاء الذين تلقوا العلاج باستخدام ريسفيراترول (RSV) 500 ملغ عن انخفاض كبير في الإجهاد والإعياء ولكن لم تحدث أي تغييرات في الأداء الإدراكي. في دراسة استمرت لمدة 26 أسبوعًا، تم علاج كبار السن الأصحاء الذين يعانون من زيادة الوزن باستخدام نظام مشترك يشتمل على كل من ريسفيراترول (RSV) و كيرسيتين حيث شعروا بتحسينات ملحوظة في الذاكرة، كما لوحظ أنها عززت الاتصال الوظيفي في الحصين (قرن آمون) وعملية أيض الجلوكوز الدماغي. ريسفيراترول (RSV) قد يكون له أيضًا آثار معرفية معززة لدى البالغين الأصحاء. أشارت نتائج مراجعة منهجية لـ 23 تجربة عشوائية إلى وجود تحسينات صغيرة إلى متوسطة التأثير في الحجم المعرفي في الوظيفة الإدراكية لدى كبار السن والنساء بعد انقطاع الطمث اللائي تناولن ريسفيراترول (RSV) من 150 إلى 200 ملغ/يوم لمدة 14 أسبوعًا على الأقل. ارتبطت الوظيفة المعرفية المحسنة بتحسن تدفق الدم في المخ.

البوليفينول بما في ذلك ريسفيراترول (RSV) وغيره هو موضوع اهتمام بحثي متزايد بسبب دورها المحتمل في الوقاية من مرض الزهايمر، إلا أن هذا العمل لا يزال في مرحلة مبكرة للغاية، وقد أجريت القليل من التجارب الإكلينيكية على الإنسان. في دراسة مزدوجة التعمية متعددة المراكز للمرحلة 2 لمدة 52 أسبوعًا، تم اختبار درجة سلامة ريسفيراترول (RSV) في عينة (N = 119) من الأشخاص الذين تم تشخيصهم بمرض الزهايمر الخفيف إلى المعتدل بين الذين استخدموا العلاج الوهمي والذين استخدموا ريسفيراترول (RSV). بدأ الأفراد الذين عولجوا باستخدام ريسفيراترول (RSV) بمقدار 500 ملغ/يوم وزادوا الجرعة بمقدار 500 ملغ كل 13 أسبوعًا إلى حد أقصى 2000 ملغ/يوم. شملت البيانات التي تم جمعها خلال الدراسة المؤشرات الحيوية للمرض، التصوير بالرنين المغناطيسي الحجمي، والنتائج الإكلينيكية. الأفراد الذين استخدموا ريسفيراترول (RSV) حققوا انخفاض أبطأ في مستويات السائل الدماغي الشوكي (CSF) من العلامات الحيوية التي قد تعكس انخفاض تراكم الأميلويد بيتا في الدماغ. بشكل ملحوظ، الأفراد الذين استخدموا ريسفيراترول (RSV) حققوا أيضًا انخفاضًا في مستويات MMP-9، وهي علامة حيوية مرتبطة بزيادة خطر العمليات التنكسية العصبية المرتبطة بمرض الزهايمر. تشير هذه النتيجة إلى أن ريسفيراترول (RSV) يلعب دورًا مباشرًا في الوقاية العصبية عن طريق تقليل نفاذية حاجز الدم في الدماغ للجزيئات المؤيدة للالتهابات. الآثار الجانبية السلبية الأكثر شيوعًا هي الغثيان والإسهال وفقدان الوزن. في تحليل دراسة بأثر رجعي لمجموعة فرعية من الأفراد الذين يعانون من مرض الزهايمر الذين استخدموا ريسفيراترول (RSV) في دراسة المرحلة الثانية (أعلاه) أظهرت تحسنا ملحوظا في مستويات السائل الدماغي الشوكي (CSF) وعلامات البلازما الحيوية مقارنة مع مجموعة العلاج الوهمي، مع تحسين درجات تدابير أنشطة الحياة اليومية (ADL). هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتفسير أهمية التغييرات في المؤشرات الحيوية لمرض الزهايمر المرتبطة باستخدام ريسفيراترول (RSV).  

ريسفيراترول (RSV) والاكتئاب

الدراسات والبحوث التي أُجريت على ريسفيراترول (RSV) كعلاج محتمل للمزاج المكتئب لا تزال في مرحلة مبكرة للغاية. تشير نتائج الدراسات التي أُجريت على الأجسام الحية والحيوانات إلى أن ريسفيراترول (RSV) له آثار وقائية عصبية ضد التغيرات المرضية في المخ بوساطة الإجهاد التأكسدي والالتهابات التي قد تظهر كمزاج مكتئب. وقد أدت هذه النتائج إلى زيادة الاهتمام في الآونة الأخيرة بريسفيراترول (RSV) باعتباره مضاد محتمل ضد الاكتئاب.  

هل ريسفيراترول (RSV) آمن؟ 

يُعتبر ريسفيراترول (RSV) عمومًا آمنا إذا تم تناوله بحسب الجرعات الموصى بها. الآثار الجانبية السلبية الأكثر شيوعًا هي الغثيان والإسهال وفقدان الوزن. تم الإبلاغ عن آثار جانبية أكثر حدة عند تناول جرعات عالية تصل إلى 2000 ملغ مرتين يوميًا. لم يتم الإبلاغ عن تفاعلات دوائية ضارة، ولكن من المعروف أن تناول جرعات عالية من ريسفيراترول (RSV) تثبط إنزيمات السيتوكروم P450 مما يؤدي إلى تفاعلات محتملة مع العديد من الأدوية. 

كيفية الحصول على أقصى استفادة من المكملات الغذائية التي تحتوي على ريسفيراترول (RSV) 

يتضمن المجال الهام للبحث المستمر تطوير منتجات ذات توفر بيولوجي أكبر من أجل تعزيز الآثار المفيدة المحتملة لـ ريسفيراترول (RSV) على الجسم والدماغ. عند تناوله بمفرده، قد تكون الفوائد المعرفية المحتملة للريسفيراترول (RSV) محدودة بسبب توفره الحيوي المنخفض وذلك بسبب ثباته المنخفض، والأكسدة السريعة عند التعرض للحرارة والضوء، والقابلية المنخفضة للذوبان في الماء، وكذلك معدل امتصاصه المرتفع في الكبد. تشير نتائج الدراسات التي أُجريت على الأجسام الحية والحيوانات إلى أن كلا من التوافر البيولوجي وفعالية ريسفيراترول (RSV) لمؤشرات إكلينيكية مختلفة يمكن تعزيزها عند تناوله مع منتجات طبيعية أخرى. وجدت دراسة حديثة أن الجمع بين ريسفيراترول (RSV) وبيبيرين يزيد بشكل كبير من التوافر البيولوجي في المخ ويؤدي إلى زيادة تدفق الدم في المخ لكنه لم يحسن الوظيفة أو الحالة المعرفية. هناك حاجة لتجارب واسعة النطاق على الحيوانات والبشر لتوضيح كيفية تأثير الاختلافات الوراثية والعمر والجنس والنظام الغذائي والتقلب في الميكروبيوم على التوافر الحيوي للريسفيراترول (RSV). تشير الفروقات بين الأفراد في التوافر البيولوجي إلى أن الحد الأدنى من الجرعة الفعالة من ريسفيراترول (RSV) - التي تؤخذ بمفردها أو بالاشتراك مع غيرها من المنتجات الطبيعية أو كعامل مساعد للعقاقير - يجب تقييمها على أساس كل حالة على حدة.

تتواصل الجهود لتحسين التوافر الحيوي للريسفيراترول (RSV) من خلال أنظمة توصيل جديدة ومشتقات شبه اصطناعية بما في ذلك الكبريت النانوي في ناقلات النانو الدهنية أو الجسيمات الشحمية، والمستحلبات النانوية، وغيرها من الطرق. تم الإبلاغ عن نتائج قديمة واعدة ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات في الأجسام الحية لتحديد النهج المناسب والآمن للاستخدام الإكلينيكي. 

ريسفيراترول (RSV) هو مركب واعد 

ريسفيراترول (RSV) يعد بالكثير من الفوائد كعلاج مستقبلي غير دوائي للعديد من الاضطرابات الطبية والنفسية العصبية. لا يزال البحث في ريسفيراترول (RSV) كعلاج محتمل للانخفاض المعرفي في مرض الزهايمر وأمراض التنكس العصبي الأخرى والمزاج المكتئب في مرحلة مبكرة. حتى الآن، معظم الأدلة البحثية ناتجة عن الدراسات التي يتم إجراؤها على الحيوانات. تم إجراء عدد قليل فقط من التجارب الإكلينيكية التي أجريت على الإنسان، تم معظمها على المرضى الأصحاء. هناك حاجة لتجارب إكلينيكية بشرية كبيرة وطويلة الأجل يتم التحكم فيها بالعلاج الوهمي لتقييم المظهر الجانبي لسلامة ريسفيراترول (RSV)، وتوصيف التفاعلات المحتملة مع المنتجات أو الأدوية الطبيعية الأخرى، وتحديد المستحضرات التي تزيد من التوافر البيولوجي، وتحديد الجرعات الآمنة المثلى للاضطرابات الطبية والنفسية العصبية.

المراجع:

1. Adeghate E, Donath T, Adem A. (2013) Alzheimer disease and diabetes mellitus: do they have anything in common? Curr Alzheimer Res.; 10:609–617. 
2. Amri A, Chaumeil JC, Sfar S, Charrueau C. (2012) Administration of resveratrol: What formulation solutions to bioavailability limitations? J Control Release.; 158:182–193. 
3. Baur JA, Sinclair DA. (2006) Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Nat Rev Drug Discov.; 5:493–506. 
4. Blanchet J, Longpre F, Bureau G, Morissette M, DiPaolo T, et al (2008) Resveratrol, a red wine polyphenol, protects dopaminergic neurons in MPTP-treated mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.; 32:1243–1250. 
5. Chimento, A., De Amicis, F., Sirianni, R., Stefania, M. et al (2019) Progress to Improve Oral Bioavailability and Beneficial Effects of Resveratrol  J Mol Sci.; 20(6): 1381.
6. Colman RJ, Beasley TM, Kemnitz JW, Johnson SC, Weindruch R, Anderson RM. (2014) Caloric restriction reduces age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys. Nat Commun.; 5:3557. 
7. Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. (2014) Review of recent data on the metabolism, biological effects, and toxicity of resveratrol in humans. Mol Nutr Food Res.; 58:7–21. 
8. De Santi SC, Pietrabissa A, Spisni R, Mosca F, Pacifici GM. (2000) Sulphation of resveratrol, a natural compound present in wine, and its inhibition by natural flavonoids. Xenobiotica.; 30:857–866.
9. Dhakal S, Kushairi N, Phan CW, Adhikari B, Sabaratnam V., et al (2019) Dietary Polyphenols: A Multifactorial Strategy to Target Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci.;20(20). pii: E5090. 
10. Farhan M, Ullah MF, Faisal M, Farooqi AA, Sabitaliyevich UY, et al (2019) Differential Methylation and Acetylation as the Epigenetic Basis of Resveratrol's Anticancer Activity. Medicines (Basel). 13;6(1). pii: E24.
11. Foti Cuzzola V, Ciurleo R, Giacoppo S, Marino S, Bramanti P.(2011) Role of resveratrol and its analogues in the treatment of neurodegenerative diseases: focus on recent discoveries. CNS Neurol Disord Drug Targets.; 10:849–862. 
12. Johnson JJ, Nihal M, Siddiqui IA, Scarlett CO, Bailey HH, et al (2011) Enhancing the bioavailability of resveratrol by combining it with piperine. Mol Nutr Food Res.; 55:1169–1176. 
13. Kennedy DO, Wightman EL, Reay JL, Lietz G, Okello EJ, et al (2010) Effects of resveratrol on cerebral blood flow variables and cognitive performance in humans: a double-blind, placebo-controlled, crossover investigation. Am J Clin Nutr.; 91:1590–1597. 
14. Kim D, Nguyen MD, Dobbin MM, Fischer A, Sananbenesi F, et al (2007) SIRT1 deacetylase protects against neurodegeneration in models for Alzheimer’s disease and amyotrophic lateral sclerosis. EMBO J.; 26:3169–3179. 
15. Kumar P, Padi SS, Naidu PS, Kumar A. (2006) Effect of resveratrol on 3-nitropropionic acid-induced biochemical and behavioural changes: possible neuroprotective mechanisms. Behav Pharmacol. 17:485–492. 
16. La Porte C, Voduc N, Zhang G, Seguin I, Tardiff D, Singhal N, Cameron DW. (2010) Steady-State pharmacokinetics and tolerability of trans-resveratrol 2000 mg twice daily with food, quercetin and alcohol (ethanol) in healthy human subjects. Clin Pharmacokinet.; 49:449–454. 
17. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, Tilmont EM, Handy AM, et al (2012) Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study. Nature.; 489:318–321. 
18. Maturitas. 2014 Mar;77(3):209-20. Phytoestrogens and cognitive function: a review. Soni M1, Rahardjo TB2, Soekardi R2, Sulistyowati Y2, Lestariningsih2, Yesufu-Udechuku A3, Irsan A4, Hogervorst E5.
19. Menegas S, Ferreira CL, Cararo JH, Gava FF, et al (2019) Resveratrol protects the brain against oxidative damage in a dopaminergic animal model of mania. Metab Brain Dis.;34(3):941-950.
20. Mercken EM, Carboneau BA, Krzysik-Walker SM, de Cabo R. (2012) Of mice and men: the benefits of caloric restriction, exercise, and mimetics. Ageing Res Rev.; 11:390–398. 
21. Miller RA, Harrison DE, Astle CM, Baur JA, Boyd AR, et al (2011) Strong R. Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.; 66:191–201. 
22. Moussa C, Hebron M, Huang X, Ahn J, Rissman RA., et al (2017) Resveratrol regulates neuro-inflammation and induces adaptive immunity in Alzheimer's disease. J Neuroinflammation. 2017 Jan 3;14(1):1. 
23. Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, et al (2008) Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. Cell Metab.; 8:157–168. 
24. Popat R, Plesner T, Davies F, Cook G, Cook M, et al (2013) A phase 2 study of SRT501 (resveratrol) with bortezomib for patients with relapsed and or refractory multiple myeloma. Br J Haematol.; 160:714–717. 
25. Santos AC, Veiga F, Ribeiro AJ. (2011) New delivery systems to improve the bioavailability of resveratrol. Expert Opin Drug Deliv. 2011 Aug;8(8):973-90. 
26. Shindler KS, Ventura E, Dutt M, Elliott P, Fitzgerald DC, Rostami A. (2010) Oral resveratrol reduces neuronal damage in a model of multiple sclerosis. J Neuroophthalmol.; 30:328–339. 
27. Smoliga JM, Colombo ES, Campen MJ. (2013) A healthier approach to clinical trials evaluating resveratrol for primary prevention of age-related diseases in healthy populations. Aging (Albany NY).; 5:495–506. 
28. Soni M, White LR, Kridawati A, Bandelow S, Hogervorst E. (2016) Phytoestrogen consumption and risk for cognitive decline and dementia: With consideration of thyroid status and other possible mediators. J Steroid Biochem Mol Biol.;160:67-77.
29. Strong R, Miller RA, Astle CM, Baur JA, de Cabo R, et al (2013) Evaluation of resveratrol, green tea extract, curcumin, oxaloacetic acid, and medium-chain triglyceride oil on life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.; 68:6–16. 
30. Sun AY, Wang Q, Simonyi A, Sun GY. (2010) Resveratrol as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases. Mol Neurobiol.; 41:375–383. 
31. Zhu X, Li W, Li Y, Xu W, Yuan Y, et al (2019) The antidepressant- and anxiolytic-like effects of resveratrol: Involvement of phosphodiesterase-4D inhibition. Neuropharmacology. 15;153:20-31.
32. Turner RS, Thomas RG, Craft S, van Dyck CH, Mintzer J. et al (2015) A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease.  Neurology. 2015 Oct 20;85(16):1383-91. 
33. Wang F, Wang J, An J, Yuan G, Hao X, Zhang Y., (2018) Resveratrol ameliorates depressive disorder through the NETRIN1-mediated extracellular signal-regulated kinase/cAMP signal transduction pathway. Mol Med Rep.;17(3):4611-4618.
34. Wightman EL, Haskell-Ramsay CF, Reay JL, Williamson G, Dew T., et al (2015) The effects of chronic trans-resveratrol supplementation on aspects of cognitive function, mood, sleep, health and cerebral blood flow in healthy, young humans. Br J Nutr. 14;114(9):1427-37.
35. Wightman EL, Reay JL, Haskell CF, Williamson G, Dew TP, Kennedy DO. (2014) Effects of resveratrol alone or in combination with piperine on cerebral blood flow parameters and cognitive performance in human subjects: a randomised, double-blind, placebo-controlled, cross-over investigation. Br J Nutr.; 112:203–213. 
36. Witte AV, Kerti L, Margulies DS, Floel A. (2014) Effects of Resveratrol on Memory Performance, Hippocampal Functional Connectivity, and Glucose Metabolism in Healthy Older Adults. J Neurosci.; 34:7862–7870. 
37. Zaw, T., Howe, P., Wong, R. (2017) Does phytoestrogen supplementation improve cognition in humans? A systematic review. Ann N Y Acad Sci.;1403(1):150-163.